《脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2臨床應(yīng)用中國(guó)專家建議》總覽
2020-03-16
在 10 月 30 日北京召開的第二十六屆長(zhǎng)城國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)議上，《脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2 臨床應(yīng)用中國(guó)專家建議》發(fā)布。胡大一教授、李建軍教授、康熙雄教授、孫藝紅教授、張真路教授和鄢盛愷教授出席新聞發(fā)布會(huì)。
動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病是首要致死和致殘?jiān)?。目前，?guó)內(nèi)外指南均建議采用傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素為基礎(chǔ)的模型預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的短期和長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。但是，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素仍然存在不足，例如危險(xiǎn)因素相同的個(gè)體發(fā)生心血管病事件風(fēng)險(xiǎn)存在差異，某些不具備傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的患者仍然發(fā)生心血管病事件，接受足量他汀治療的患者仍有殘留風(fēng)險(xiǎn)等。生物標(biāo)志物被認(rèn)為是傳統(tǒng)危險(xiǎn)評(píng)估的重要補(bǔ)充手段。
與C-反應(yīng)蛋白（CRP）不同，脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2（Lp-PLA2）是具有血管特異性的炎癥標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2為冠心病和缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。新近美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于預(yù)測(cè)冠心病和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。
這次長(zhǎng)城五洲國(guó)際心血管病會(huì)上發(fā)布了《脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2 臨床應(yīng)用中國(guó)專家建議》，對(duì)Lp-PLA2的臨床使用進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，現(xiàn)總結(jié)要點(diǎn)如下：
1.Lp-PLA2的生物學(xué)特性
Lp-PLA2是磷脂酶超家族中的亞型之一，也被稱為是血小板活化因子乙酰水解酶，由血管內(nèi)膜中的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中Lp-PLA2表達(dá)上調(diào)，并且在易損斑塊纖維帽的巨噬細(xì)胞中強(qiáng)表達(dá)。
2. Lp-PLA2的臨床檢測(cè)
2.1 Lp-PLA2測(cè)定方法
臨床上推薦測(cè)定血清Lp-PLA2質(zhì)量，目前已有可供臨床檢測(cè)使用的商品化試劑盒。主要采用有發(fā)光免疫測(cè)定和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，前者以上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫分析為代表，具有操作簡(jiǎn)單、結(jié)果穩(wěn)定、重復(fù)性好等特點(diǎn)；后者以PLAC法為代表，操作略顯復(fù)雜，影響因素多，但作為高通量檢測(cè)，可滿足大樣本檢測(cè)需求。
2.2 Lp-PLA2的參考區(qū)間
Lp-PLA2水平受性別和種族影響。女性低于男性，可能與雌激素有關(guān)，正在接受激素替代治療的女性Lp-PLA2水平較低，但其差別尚不足以影響參考區(qū)間。國(guó)外建議Lp-PLA2<200 ng/mL為正常水平，200-223 ng/mL為中度升高，≥223 ng/mL為升高。國(guó)內(nèi)研究提示Lp-PLA2水平<175 ng/mL 為正常，如大于175 ng/mL提示心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加。
建議各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立自己的參考區(qū)間。
3 Lp-PLA2與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的證據(jù)
研究提示隨Lp-PLA2水平升高，冠心病和卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是老年人和無(wú)癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化疾病人群。32項(xiàng)前瞻性研究包括79036患者的薈萃分析納入了無(wú)血管性疾病、穩(wěn)定性血管疾病和急性血管疾病30天的患者［11］，結(jié)果Lp-PLA2水平均與冠心病和血管性死亡呈線性對(duì)數(shù)相關(guān)。
3.1無(wú)癥狀高危人群
Lp-PLA2對(duì)不同性別預(yù)測(cè)冠心病的價(jià)值不同?？赡艽萍に靥娲委熛嚓P(guān)。Lp-PLA2水平可預(yù)測(cè)健康中年人群冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。ARIC研究入選了12819例健康中年人，經(jīng)過(guò)6年隨訪608例發(fā)生冠心病事件患者Lp-PLA2和CRP水平均高于對(duì)照組，Lp-PLA2最高四分?jǐn)?shù)患者危險(xiǎn)比為1.78。
Lp-PLA2是老年人冠心病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Rancho Bernardo研究對(duì)無(wú)冠心病史的1077 名老年社區(qū)居民隨訪16 年，與最低四分位數(shù)相比，較高Lp-PLA2 水平預(yù)測(cè)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)比分別為1.66、1.80 和1.89。
調(diào)脂藥對(duì)Lp-PLA2影響最大，他汀類藥物能顯著降低Lp-PLA2血漿水平。
3.2 穩(wěn)定性冠心病
Lp-PLA2水平可預(yù)測(cè)冠心病患者心血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。PEACE研究入選了3766例穩(wěn)定性冠心病患者，隨訪4.8年后，隨Lp-PLA2 水平升高，復(fù)合心血管病事件（心血管死亡、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)、心絞痛住院或中風(fēng)）發(fā)生率明顯升高。
Brilakis等研究中504例接受冠狀動(dòng)脈造影患者的Lp-PLA2水平與病變程度相關(guān)，且Lp-PLA2升高與心血管事件的高發(fā)生率相關(guān)。
3.3急性冠脈綜合征
動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是導(dǎo)致急性血栓事件的主要機(jī)制，Lp-PLA2是導(dǎo)致斑塊易損性增加的重要原因。
ACS急性期患者Lp-PLA2水平與預(yù)后相關(guān)性研究結(jié)果并不一致。PROVE-IT TIMI22研究亞組分析發(fā)現(xiàn)急性期后30天測(cè)定的Lp-PLA2是獨(dú)立于LDL和CRP的預(yù)后指標(biāo)。一項(xiàng)社區(qū)急性心肌梗死患者的研究提示急性期測(cè)定的Lp-PLA2與1年死亡率相關(guān)，提示Lp-PLA2可能不受急性炎癥事件的影響，而是血管炎癥的特異性指標(biāo)。
NOMAS研究[29]連續(xù)檢測(cè)心肌梗死前后Lp-PLA2水平變化，與hs-CRP上升的趨勢(shì)不同，Lp-PLA2水平在急性期后呈逐漸下降趨勢(shì)（每年5%），由梗死前的平均233 ng/ml下降至平均153.9 ng/ml，Lp-PLA2含量受LDL-c水平的影響。
綜上所述，ACS患者Lp-PLA2水平與心血管病事件相關(guān)性結(jié)果并非一致，可能與ACS事件后Lp-PLA2的動(dòng)態(tài)變化有關(guān)。其他原因還包括：人種不同導(dǎo)致Lp-PLA2基因多態(tài)性差異；測(cè)定時(shí)間窗不同；測(cè)定方法不同；不同研究的基線Lp-PLA2水平差別較大。
4. Lp-PLA2與卒中的研究證據(jù)
Lp-PLA2水平與首次卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Rotterdam亞組研究入選1822例社區(qū)居民，平均隨訪6.4年，校正傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子和hs-CRP后，Lp-PLA2水平最高四分位數(shù)者的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)為最低四分位數(shù)者的2倍。
此外，Lp-PLA2水平還可預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。急性缺血性卒中發(fā)生后Lp-PLA2水平急劇降低，由卒中前平均210 ng/ml下降到169.4ng/ml。如卒中后Lp-PLA2水平仍高，預(yù)示卒中復(fù)發(fā)和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加。
因此，Lp-PLA2作為不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊的標(biāo)志物，可能識(shí)別動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的機(jī)制導(dǎo)致的TIA和卒中事件，Lp-PLA2水平較高代表疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。
5. 臨床應(yīng)用建議
美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA ）2010無(wú)癥狀成人心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南[2]建議：可考慮對(duì)中等風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)癥狀成人進(jìn)行Lp-PLA2檢測(cè)以進(jìn)一步評(píng)估心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)（推薦級(jí)別Ⅱb）。
2013年ACCF/AHA心血管危險(xiǎn)評(píng)估指南建議：無(wú)癥狀的一級(jí)預(yù)防患者，經(jīng)過(guò)危險(xiǎn)評(píng)估后仍然不能確定是否需要治療的患者可考慮采用新標(biāo)志物評(píng)估。
2011年AHA/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)卒中一級(jí)預(yù)防指南建議：檢測(cè)炎癥指標(biāo)如hs-CRP或Lp-PLA2可以識(shí)別卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者（推薦級(jí)別Ⅱb/B）。
歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)2012心血管疾病預(yù)防臨床實(shí)踐指南建議：急性動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者可檢測(cè)Lp-PLA2以進(jìn)一步評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱb/B）。
基于上述研究證據(jù)和國(guó)際指南的建議，推薦以下人群可以檢測(cè)Lp-PLA2水平以預(yù)測(cè)心血管病事件風(fēng)險(xiǎn)：
（1）無(wú)癥狀高危人群的篩查：尤其是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中等危險(xiǎn)的人群，在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素評(píng)估的基礎(chǔ)上檢測(cè)Lp-PLA2以進(jìn)一步評(píng)估未來(lái)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
（2）已接受他汀治療且膽固醇控制較好的患者，Lp-PLA2水平可提高心血管病事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值。
（3）發(fā)生急性血栓事件的患者，包括ACS和動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中患者，Lp-PLA2有助于遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如與hs-CRP聯(lián)合檢測(cè)可提高預(yù)測(cè)價(jià)值。
（本文根據(jù)脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2臨床應(yīng)用中國(guó)專家建議）
